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研究者报告，一种临床研究性雌激素样化合物可诱导体外少突胶质细胞的分化，并上调少突胶质产生基因，使其成为一种可能治疗多发性硬化（MS）的髓鞘再生疗法。
NDC-1308诱导OPC分化能力最强
Steven Nye和James Yarger（Wis.-based公司）表示，在被研究的几个化合物中，NDC-1308诱导体外少突胶质细胞祖细胞（OPC）分化的能力最强。研究者在神经科学协会（SfN）会议上报告，这种化合物还伴有少突胶质细胞产生常见相关基因的表达。
“NDC-1308是一种核受体激动剂，可上调OPC分化和髓鞘形成的关键基因。我们从细胞水平研究作用机制时发现它能够激活少突胶质细胞产生，即髓鞘再生的自然过程。NDC-1308通过上调关键基因来激活这一过程，并诱导OPCs分化。”
研究者对于研发髓鞘再生疗法治疗MS一直很感兴趣。这一领域最主要的一种药物是Biogen公司的opicinumab（anti-Lingo-1），但这种药物在SYNERGY II期研究中失败，结果在2016年欧洲多发性硬化治疗和研究委员会大会上公布。在2015年美国神经学会会议报告RENEW试验的阳性结果后人们对此充满希望，但Biogen研究者又遗憾地回到出发点。
一种雌二醇类似物
Nye表示，NDC-1308采取一种不同于单克隆抗体策略的方法，并靶向诱导少突胶质细胞产生，因为这些成熟细胞能够恢复受损的髓鞘。这种化合物是一种雌二醇类似物，可减少多余的雌激素作用。“这类似于停车。Anti-lingo治疗除去了驻车制动器，但我们的策略踩住油门并启动髓鞘再生过程。”
在2015年SfN会议上，研究小组报告在cuprizone脱髓鞘小鼠模型中NDC-1308能够诱发髓鞘再生。今年，该团队在体外试验中对NDC-1308如何修复脱髓鞘轴突进行观察。
他们表示，这种化合物可诱导转基因小鼠少突胶质细胞祖细胞成为成熟少突胶质细胞，这在单独使用雌二醇或雌三醇中不会发生。
利用实时qPCR分析，该药物还可上调几个与少突胶质细胞产生和髓鞘再生相关基因，包括OLIG2、DNER、MOG和MBP。这种药物还会被小鼠中枢神经系统组织快速吸收。
研究者发现，在另一个cuprizone小鼠模型中，这种药物也可诱导髓鞘再生，而且这些动物显示有功能改善，前肢握力显著强于未治疗动物。
由于已知雌二醇治疗会快速且显著增加子宫重量，因此研究者在小鼠子宫增重试验中对拟雌激素活性的潜在安全性问题进行评估，但事实证明并非如此。
研究者还发现，在NDC-1308治疗长达6周后少突胶质细胞祖细胞库仍相对完整，表明它能作为维持少突胶质细胞产生的再生源。
前景广阔的髓鞘再生疗法
研究者总结道，NDC-1308可能是一种first-in-class髓鞘再生疗法，拥有许多有效治疗继发进展型和复发缓解型MS所需的重要特性。
“我们当前计划在2017年进行大型的动物毒理学和安全性研究，那时我们也打算向FDA提交我们试验性新药的申请。之后在2018年启动I期first-in-man研究。我们还计划在2019年启动IIa研究，这将是显示药物疗效的初步证据。”
当被问及MS未来疗法是否仍是髓鞘再生疗法，Nye肯定了这一策略，并表示公司希望为MS患者带来功能治愈，尤其是进展型MS患者。
文献来源: Nye SH and Yarger JG "A small molecule therapy for MS patients appears to override inhibitors of oligodendrogenesis to induce remyelination" SfN 2016; Abstract 754.24/NNN18.
医脉通编译自：SfN: Estradiol Analog May Lead to New MS Therapy. Medpagetoday. November 17, 2016
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