[总结]多发性硬化的流行病学、诊断及治疗

小高同志

导读：多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）炎性斑块形成和轴突炎性脱髓鞘性疾病。MS多累及年轻成人，女性多于男性。遗传、环境和免疫因素均可能参与其发病机制。MS表现为神经肌肉、感觉和认知功能下降的症状和体征，症状呈波动缓解型或持续进展型。诊断主要依据临床症状和经MRI证实的CNS病变的时间和部位。药物治疗主要应用免疫调节作用试图改变或阻止疾病进展和治疗相关临床症状。

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多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）慢性脱髓鞘为特征的免疫性疾病。[1]在MS患者中，单核细胞浸润到动脉与静脉和软脑膜之间的血管周围间隙，轴突髓鞘脱失和破坏，胶质细胞的免疫反应性改变导致在CNS多个部位形成斑块。MS诊断的关键是这些斑块在时间和空间上的分布。[1]

流行病学

MS多在20-50岁之间发病（平均30岁），女性：男性约为3:1。[1]虽然MS的病因不清，多种基因、环境和免疫因子均参与其中。[1]据估计全球200-250万人患MS。患病率分布不均呈维度梯度，热带地区和亚洲低于5/10万人，在温带北欧血统人群集居的地区超过100-200/10万人，包括北美、新西兰和澳大利亚部分地区。[2]纬度与光照相关，因此MS风险似乎与阳光暴露和维生素D呈负相关。[3]移民研究显示青春期前移民的人会获得新居住地的患病风险，而青春期后移民的人似乎保持原住地的患病风险。虽然MS并不是一种遗传性疾病，遗传因素似乎也参与其中，总体家族复发率为20%。同卵双生双胞胎研究显示一致率为24%-30%，异卵双生双胞胎则只有3%-5%。其它危险因素包括吸烟、血管合并症、儿童早期的EB病毒暴露和青春期后单核细胞增多症。[3]

临床特征

多发性硬化患者可表现为多种神经系统症状体征，可累及眼部（急性视神经炎、复视、眼震）、肌肉（面部和肢体无力、痉挛、步态异常、上肢动作性震颤、构音障碍、单侧强制性肢体痉挛、膀胱功能障碍、便失禁、便秘）和中枢神经系统（共济失调、感觉异常、疲劳、性功能障碍、抑郁、认知损害、急性疼痛[例如，Lhermitte征、眼痛、感觉迟钝]和慢性关节、肌肉和肢体疼痛）。[4]85%-90%患者最初发病表现为临床孤立综合征（CIS），例如视神经炎、横贯性脊髓炎或脑干或小脑综合征。[4]症状可缓解和复发或进展为进行性病程。依据病变部位的不同，上述症状可单独出现同时存在，可急性发作也可稳步进展。

随着MS的进展，患者的残疾程度逐渐加重。一般10年内出现行走障碍，15-20年内可能需要单侧支持辅助行走，生存寿命一般减少7-10年。50%的患者死于疾病并发症，可也能死于自杀或与普通人群相似的其它原因。[1]表1列举了提示预后不佳、疾病进展迅速或快速由CIS进展为明确MS的因素。

MS的类型

MS患者的病程存在高度异质性，分为4种类型（图1）：复发缓解型MS（RRMS），原发进展型MS（PPMS），继发进展型MS（SPMS），和进展复发型MS（PRMS）。[5]最初，大多数患者为RRMS，表现为阶段性神经系统损害，两次发作间可恢复到基线水平，且不存在疾病进展的证据。随着时间的进展，临床上患者的神经系统损害越来越明显，通常进展为SPMS。大多数RRMS患者在大约10年后进展为SPMS，但也有一些患者在25年以上仍为RRMS。[6]SPMS的特点是原本存在的神经系统损害持续加重。有明确的复发阶段，但每次复发都导致疾病进一步进展。约10%的MS患者最初表现为PPMS，疾病持续性加重，几乎没有真正意义的复发期或平台期。[1]PRMS与PPMS有些相似，在症状持续进展的基础上有急性复发和缓解期。

图1：MS类型（来源：参考文献5）

诊断

MS的诊断主要依据1）多个时间和空间分布的CNS病变相关的症状和体征，2）除外其它类似MS的疾病。[1]由于不存在明确的实验室诊断方法，脑脊液中免疫球蛋白增加或存在2条以上寡克隆区带，视觉、听觉或体感诱发电位潜伏期延长，或中枢运动传导时间延长均提示脱髓鞘并且可能存在临床下病变。血液检测可用于排除其它疾病。MRI是检测和监测MS白质病变最敏感的检查方法。MRI可用来支持诊断、评估病变负荷和疾病活动性、评估脑萎缩和轴突丢失、跟踪疾病进展和作为疾病的潜在标志物。新的MRI技术可用于检测白质和灰质的微结构损害。[1]

MS的诊断标准由最初的Schumacher标准（1965年）发展为2001年制定的McDonald标准，并分别为2005年和2010年进行了修订。[1,7]最初的标准引入了时间多发性（DIT）和空间多发性（DIS）病变的概念，客观地定义了MS复发，并且症状和体征无法用其它诊断更好地解释。[1]第一次修订版提到了早期诊断和治疗的必要性，MRI在检测和监测MS病变的应用，以及治疗MS的新药。这些修订旨在提高临床医生尽早并尽可能准确地诊断MS的能力。为了这一目的，2010年版诊断标准将DIS简化为4个CNS关键部位中2个部位存在至少一个病变，将DIT标准修订为任何时间复查MRI较基线出现一个新病变，或者单次基线MRI提示两次或以上脱髓鞘事件，无论何时。[7]他们还指出，MRI在MS诊断中的应用并不意味着可以忽视完整的临床检查和鉴别诊断排除其它能更好解释患者症状的疾病的重要性。

药物治疗

目前MS不能治愈。药物治疗的目的是减缓疾病进展、减少复发、降低长期神经功能障碍、以及在最小副作用的前提下治疗症状。下面讨论的所有药物均在RRMS中进行证实。其它类型MS也用同样的药物治疗，但缺乏药物在这些患者中应用的循证医学证据。[8,9]

β干扰素（IFN-β）

该药是诊断MS后的标准初始治疗。目前有多种IFN-β制剂。IFN-β-1a（Avonex, Rebif）存在肌肉注射和皮下注射两种剂型。聚乙二醇干扰素β-1 a (Plegridy)最近刚刚被FDA批准。IFN-β-1b (Betaseron)只有皮下注射剂型。[8]总的来说，IFN-β制剂的疗效差别不大，均可使RRMS患者的复发率降低约1/3。[9]最常见的最作用是注射部位反应，流感样症状和头痛。较严重的副作用包括感染、抑郁和肝酶升高，但均较少见。[8]不幸的是，由于IFN-β中和抗体、流感样症状和需要自我注射，导致1-2年的停用率达25%。[9]在注射药物的日子服用对乙酰氨基酚或布洛芬可使流感样症状的程度减轻。

醋酸格拉替雷（GA; Copaxone）

另一种常用的一线治疗药物是GA，皮下注射20mg每日一次，或40mg每周三次。与IFN-β制剂相似，GA可使复发率降低约35%。[8]注射部位反应是最常见的副作用。

米托蒽醌（Novantrone）

这种抗肿瘤药物是唯一一种被批准用于SPMS的药物。静脉注射12 mg/m2，每3个月一次。由于心脏毒性的风险较高，每位患者的终身最大剂量限制在140mg/ m2，通常在开始用药2年后达到上限。由于心脏毒性、恶心、呕吐、骨髓抑制、继发性白血病的风险以及治疗RRMS的药物越来越多，米托蒽醌基本仅用于治疗SPMS。

富马酸二甲酯（DMF; Tecfidera）

DMF是一种最近被批准用于RRMS的药物，从120mg每日两次开始，一周后增加至240mg每日两次。从小剂量开始是为了减轻潮红和胃肠道症状等自限性作用。与食物或阿司匹林同服可减轻潮红反应。[9]DMF可使RRMS复发率降低40%-50%。[8]DMF被发现与进行性多发性白质脑病（PML）相关，这是一种罕见的由中枢神经系统John Cunningham病毒（JCV）感染导致的致死性疾病，尚无法治疗。一些患者抗-JCV血清学检测可能是必要的。[9]最常见的副作用包括潮红、恶心、呕吐、腹泻和淋巴细胞减少，应该每6个月检测一次淋巴细胞计数。[9]

芬戈莫德（Gilenya）

另一种治疗RRMS的药物是芬戈莫德，0.5mg每日一次，芬戈莫德被证实可使RRMS复发率降低近50%，优于IFN-β-1a。该药对存在心血管病风险（即心肌梗死、心衰、心律失常或心动过缓）的患者禁忌。首次给药应密切观察，因为心动过缓经常发生，但很少是症状性的。副作用包括淋巴细胞较少，病毒感染，头痛，心动过缓和胃肠道症状。[9]

特立氟胺（Aubagio）

特立氟胺是来氟米特的一种代谢物。口服给药，7mg或14mg每日。两种剂量均使复发率降低30%。14mg的剂量被证明可减缓RRMS患者的残疾进展。副作用包括腹泻、恶心、呕吐、脱发、淋巴细胞减少和肝酶升高。[8]重要的是，特立氟胺是妊娠X级药物。由于肝肠循环的存在，特立氟胺需要将近2年才能完全从体内清楚。如果妊娠、或准备怀孕、或出现副作用，可用消胆胺或活性炭11天促进特立氟胺的清除。[9]

那他珠单抗（Tysabri）

这种单克隆抗体（MaB）通常作为RRMS的二线治疗，静脉注射给药，每4周一次。[10]复发率可降低68%。与DMF一样，那他珠单抗被证明与PML相关，导致其被撤出市场。一项称为“TOUCH计划”的风险评估和缓解策略研究使那他珠单抗重登舞台。[9]那他珠单抗中一种鼠成分增加了注射反应的风险，抗-那他珠单抗的发生降低了药物疗效。[10]常见不良事件包括头痛、呼吸道感染（例如，咽炎）和疲劳。

阿伦单抗（Lemtrada）

阿伦单抗是一种人来源的MaB，已被证实用于治疗RRMS，第一年的1-5天给予12mg/天静脉注射，此后每年给药3天。年复发率可下降约50%。[8]常见副作用为头痛、腹泻和流感样症状，此外还有感染和免疫性甲状腺炎的风险。[8]患者每个疗程的前3天均应提前给予甲强龙1000mg，抗组胺药和解热药也可考虑应用。

氨基吡啶（Ampyra）

氨基吡啶是一种钾通道阻滞剂，虽然它不是MS疾病修饰治疗药物，但已被证实可以改善MS患者的行走功能。氨基吡啶缓释制剂每次10mg，每日两次。该药可导致抽搐发作，特别是既往无抽搐发作史的患者。其它常见副作用包括尿路感染、头痛、头晕和失眠。[11]

虽然目前有许多药物可降低MS复发率，也包括一些口服制剂，但除了氨基吡啶外，MS症状的治疗进展很少。表2总结了这些药物的机制、适应症和使用剂量。[8-13]

表2 MS治疗药物的作用机制、剂量、适应症

CNS：中枢神经系统；MaB：单克隆抗体：max：最高剂量；MS：多发性硬化；Nrf2: 核因子erythroid 2.

来源：参考文献 8–13

MS其它症状的治疗用药基本与其它疾病中这些症状的治疗相同。表3列举了MS相关症状及推荐的治疗方法。

表3 MS相关症状的管理

MS：多发性硬化；SNRI：5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂；SSRI：选择性5-羟色胺再吸收抑制剂；

来源：参考文献12

正在研究中的药物

ClinicalTrials.gov的一篇综述显示114种以上不同的化合物被用于MS治疗研究。[14]三种处于临床开发晚期的药物是laquinimod, daclizumab和ocrelizumab。[10]三者均被定义为免疫疾病修饰治疗药物。

laquinimod

laquinimod是一种合成口服制剂，通过增加白介素4和白介素10的生成抑制CNS的炎性细胞浸润。它还可能抑制主要组织相容性复合体II抗原呈递细胞和下调表位扩散。[10]laquinimod还可能通过增加脑源性神经营养因子起到脑保护作用。ALLEGRO 和BRAVO研究均显示对RRMS的临床疗效，常见副作用包括头痛、鼻咽炎、腰痛、咳嗽和抑郁。[10]

daclizumab

该药是一种人来源的MaB，可抑制白介素2依赖T细胞功能和进入CNS的自然杀伤细胞活性，从而抑制病理性免疫反应。在II期试验中，daclizumab皮下注射每4周给药一次作为RRMS的附加治疗似乎是有效的。严重的副作用包括感染、皮肤反应、肝功能异常和自身免疫反应。III期开发在继续进行。[10]

Ocrelizumab

Ocrelizumab是一种人重组MaB，有抗B细胞-表达CD20的作用。[10]静脉注射给药，每疗程给药2次（需间隔2周），每6个月一次，可导致B细胞耗竭。在II期试验中，Ocrelizumab与安慰剂对比，治疗24周可有效减少CNS病变，两组患者的不良事件相似（静脉注射相关事件除外）。III期试验正在RRMS患者中进行。[10]

总结

目前MS治疗的焦点主要是解决所谓的免疫病因和相关症状体征的临床治疗。随着研究的进展和对MS更深入的认识，药剂师紧跟MS病理生理和药物治疗的最新进展是非常重要的。

医脉通编译自：Current Perspectives on Multiple Sclerosis.US Pharmacist. 2016;41(1):22-26