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作者：Stephen Krieger（纽约西奈山伊坎医学院）
医脉通编译，转载请务必注明出处。
振奋人心的第3期临床试验结果
欧洲多发性硬化研究和治疗委员会（ECTRIMS）2015年大会在2015年10月7日至10月10日于巴塞罗那召开，据称超过9000人参加了此场盛会。
这次的会议中，有多发性硬化（MS）的countess平台展示及会议壁报的辅助，奥瑞珠单抗（ocrelizumab）的第3期临床试验数据毫无疑问给人留下了深刻印象，它跨越了两项临床试验和两种疾病形式。奥瑞珠单抗是一种以CD20（+）B细胞为靶点的单克隆抗体，是利妥昔单抗的人源化版本，利妥昔单抗是一种用于其他疾病的药物，在第2期试验中，数据显示它对于复发-缓解型MS的治疗有一定作用（relapsing-remitting MS，RRMS）。[1]
奥瑞珠单抗 vs β-1a干扰素用于RRMS的疗效
奥瑞珠单抗在两个相同的第3期试验——OPERA I和 OPERA II中进行研究，这两项研究比较了每6个月静脉输注奥瑞珠单抗与每周3次皮下应用β-1a干扰素。[2]在这双盲双模拟试验中，主要终点是年复发率，次要终点包括持续残疾进展和疾病活动情况的MRI评估。
在这一项为期96周的研究总结中，与使用干扰素β-1a治疗的患者相比，使用奥瑞珠单抗治疗的患者年化复发率减少了46%。绝对年化复发率在奥瑞珠单抗组为0.156。被证实的残疾进展风险在奥瑞珠单抗组减少了40%，同样具有显著统计学意义。也许最让人欣喜若狂的结果是奥瑞珠单抗组增强MRI上病灶减少了95%。更加令人印象深刻的是，OPERA试验与干扰素β-1a进行头对头比较，即对MRI上炎性活动病灶标志的作用进行比较的试验。
安全性方面，输液反应出现在了近1/3的患者中，但是多数患者的反应为轻中度。试验中并未出现由奥瑞珠单抗导致的致死性不良事件，并且没有进行性多灶性白质脑病的相关报告。
奥瑞珠单抗用于原发进展型MS的疗效
奥瑞珠单抗同样在第3期ORATORIO试验中进行了研究，研究对象是原发进展型MS（primary progressive MS，PPMS）患者。[3]OPERA试验的疗效是与干扰素做比较的，而因为目前还没有正式批准的用于PPMS治疗的标准药物，ORATORIO试验是一项双盲安慰剂对照试验。由于PPMS发病人群的特点，纳入ORATORIO试验中的患者平均年龄比OPERA研究大（平均年龄为44岁 vs 37岁），并且将近一半患者为男性。
主要终点为12周证实残疾进展，在奥瑞珠单抗组中减少了24%，这是首次在PPMS的第3期临床试验中出现具有统计学意义的结果。其他的结局，包括对于T2序列新发病灶的保护以及延缓脑容量减少的作用，奥瑞珠单抗组同样表现出不错的成绩。
安全性方面，奥瑞珠单抗组有大约十几例患者出现了不同器官的恶性肿瘤，而在安慰剂组观察到的数量更多。和RRMS的试验相同，没有进行性多灶性白质脑病的相关报告。由于ORATORIO试验的报告在会议的“最新突破”板块上汇报，关于安全性的全面分析仍有待进一步完成。
总的来说，奥瑞珠单抗的研究数据在RRMS活动性对照及对炎性疾病活动的有力影响上显示出了优势，并且首次在减少PPMS残疾积累方面风险中表现出显著统计学意义。由于奥瑞珠单抗的安全性似乎良好，因此在ECTRIMS大会上，关于奥瑞珠单抗的讨论层出不穷，由于对疾病病程的广泛表现，该药物可能会改变MS疾病修饰治疗的现状。
更加鼓舞人心的消息
阿仑珠单抗：CARE-MS I及CARE-MS II试验
另一种十分引人注目的药物是阿仑珠单抗，关于它的5年转归及长期随访关键的第3期研究CARE-MS I（初治患者）及CARE-MS II（在先前的治疗中经历重大疾病的患者）试验的报告也层出不穷。阿仑珠单抗是一种以CD52为靶点的单克隆抗体，在每年输注之后会减少T细胞和B细胞。
大多数在CARE-MS中使用阿仑珠单抗的患者进行两个疗程的治疗，并且不需要后续处理。也许最突出的可以强调该药持久性作用的证据便是关于脑萎缩的数据，其脑容量减少的年化比率在第3～5年为0.2%。[4]这是在MS患者中观察到脑容量减少的一小部分，与正常脑老化导致的脑萎缩相近。
在一个CARE-MS II扩展试验临床结果评估的单独介绍中，年华复发率在3～5年内维持在0.2的低水平。对于没有证据的疾病活动终点事件，包括新的复发情况、MRI上新病灶或残疾的累积，CARE-MS II中27%的患者在3～5年出现这一情况。[5]美国FDA已经批准了阿仑珠单抗用于在一个以上的疾病修饰疗法中已经出现了突破性疾病的患者。
CARE-MS II试验的高活动性疾病亚组分析显示，在4年时，76%的患者不再出现残疾的积累，超过50%的患者在第2～4年未出现疾病活动的证据。[6]虽然阿仑珠单抗已知的安全性问题包括甲状腺疾病、免疫性血小板减少性紫癜、肺出血肾炎综合征，尽管此前的研究显示这些作用，不过在高活动性疾病的患者上可以看到耐用的疗效，并且考虑到大多数患者并没有在第12个月得到治疗，阿仑珠单抗对于5年脑萎缩的长期影响也是一项独特的发现。
米诺环素治疗临床孤立综合征
另一项在ECTRIMS 2015上得到普遍讨论的是米诺环素用于临床孤立综合征的治疗。[7]本质上BENEFIT研究复制了干扰素β在临床孤立综合征上的研究设计，这一项研究随机纳入了143名患者，给予每日两次口服米诺环素或安慰剂，并且发现6个月时转化为MS的相对风险减少了44.6%（使用2005年McDonald标准）。虽然这一试验相对较小，并且完成试验用了很多年，但是一种廉价且有效的口服抗生素在疾病修饰治疗中产生作用这一事实仍然让人十分欣喜。
也有一些不幸的消息
那他珠单抗治疗继发进展型MS
关于那他珠单抗治疗继发进展型MS（secondary progressive MS，SPMS）试验结果的重要更新并未发表于ECTRIMS，而是在会议结束后的新闻发布会中发表。[8]那他珠单抗在防止SPMS的进展方面未能得到显著效果。这对于MS相关团体而言是一个令人失望的消息，并且突出了对于MS病情进展的机制仍然所知甚少这一事实。由于那他珠单抗已经获批，这一研究结果可能具有一定临床意义，并且该数据预计将在美国神经病学学会2016年会议上详细介绍。这一试验的结果同样导致Biogen公司决定停止富马酸二甲酯用于MS的一个类似的试验，即INSPIRE试验，这一药物在用于进展型MS的研究方面停止的步伐是一个令人更加失望的结果。
医脉通编译自：Stephen Krieger. Ups and Downs in MS: The Latest Drug Data. Medscape. Nov 23, 2015.
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