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剑桥大学：二甲双胍可恢复神经髓鞘再生能力

医学科普顾事
16小时前 · 中华医学会理事 神经外科教授

二甲双胍为白色结晶性粉末；无臭。本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。熔点 本品的熔点为220～225℃。吸收系数 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含5μg的溶液。照分光光度法，在233nm的波长处测定吸收度，吸收系数为778～818。二甲双胍近年来，它在抗癌、防癌、抗衰老、修复大脑损伤、逆转非糖尿病患者的心脏损伤方面展现出巨大的潜能，甚至是在治疗脱发和抑制雾霾引起的动脉血栓方面，也让人满怀期待。
前不久，英国剑桥大学的Robin J.M. Franklin和他的弟子Peter van Wijngaarden领导的研究团队，在顶级期刊《细胞·干细胞》上发文称[1]，他们发现一类特殊的老化神经干细胞，经过二甲双胍处理之后，能恢复对促分化信号的响应，重现年轻态的活力，进一步促进神经髓鞘的再生。
这一发现意味着，二甲双胍有望用于治疗不可逆的神经变性相关疾病，例如多发性硬化症等。

大家都知道，我们的神经纤维跟电线一样，在它们的外面有一层由少突胶质细胞（oligodendrocytes）生成的保护壳——髓鞘。
这层髓鞘和电线皮的功能类似，就是保护里面的芯——神经纤维。对于电线而言，如果少了这层皮，肯定要出大事。神经也一样，如果髓鞘不完整，甚至弄没了，神经信号的传递就错乱了。

▲ 图源：牛津大学
具体到一些患者身上，会表现出肌无力，大小便失禁，记忆力下降，听力、吞咽和咀嚼功能逐渐丧失等症状，最终可能导致残疾。大名鼎鼎的多发性硬化，就是这样一种疾病。全世界范围内有250万人在遭受这个疾病的困扰，亚洲地区发病率约为十万分之五。
那好好的髓鞘怎么会没呢？首先，髓鞘形成不是一劳永逸的，它需要少突胶质细胞不断生成；其次，在一些人体内髓鞘会被免疫系统攻击破坏。这两个原因要求少突胶质细胞必须保持一直坚守岗位。

▲
髓鞘的结构（https://doi.org/10.1016/j.tins.2019.04.002）
然而，这个少突胶质细胞和其他大部分神经细胞一样，再生能力较差[2]。因此，少突胶质祖细胞（OPC）就成了补充少突胶质细胞的关键。
不过，科学家很早就发现，随着年龄的增长，少突胶质祖细胞进入髓鞘破损位置的能力减弱[3]，分化成少突胶质细胞的能力也减弱[3]，最终导致髓鞘的再生效率下降[4]。这与多发性硬化的进行性神经功能衰退现象相互印证[2]。

▲ 少突胶质细胞生成髓鞘
后来，又有科学家发现，其实髓鞘再生能力差，可能与少突胶质祖细胞数量少无关，因为增加髓鞘受损部位的少突胶质祖细胞，并不能改善髓鞘再生[5]。那问题大概率就出在少突胶质祖细的分化能力减弱上了。那么少突胶质祖细的分化能力究竟为什么会减弱呢？可不可以逆转呢？在优化前人研究方案的基础上，Franklin等发现，老化的少突胶质祖细胞并没有失去一般的分化能力，而是经历了一系列的内在变化，从而减慢了它的分化程序。（你可以理解为年纪大了，做事儿的欲望和速度都下降了，但是其实还是能做事的）
正是上述的内在变化，导致老化的少突胶质祖细胞对诱导分化因子的反应性降低，进而导致它往少突胶质细胞谱系分化失败，这也就是许多慢性MS病变的特征[6]。

▲ 老化的少突胶质祖细胞
为了揭示老化少突胶质祖细胞的内在变化，研究人员动用了RNA测序技术。果真在老化的少突胶质祖细胞中发现了与干细胞衰老密切相关特征，例如线粒体功能障碍，未折叠的蛋白应答（UPR），自噬，炎性体信号等。

▲ 老化的少突胶质祖细胞表现出的衰老特征
还有其他各种与衰老有关的基因表达水平显著飙升。

▲ 老化的少突胶质祖细胞的基因表达特征
现在基本可以判断，和其他的干细胞一样，是老化导致了少突胶质祖细胞的再生能力下降。
得出这个结论之后，一个想法迅速占据了研究人员的大脑：热量限制。
是的，你没看错，确实是热量限制。毕竟已经有很多研究表明，热量限制能延缓甚至逆转衰老，而且部分是通过强老化成年干细胞的功能来实现的。大鼠试验表明，隔日断食可以通过恢复少突胶质祖细胞活力，增强老年大鼠的髓鞘再生。

▲ 老化的少突胶质祖细胞的分化能力恢复啦
不过，这断食虽然有效，但是在临床上操作起来确实是不方便啊，估计真要上了临床，患者的依从性肯定也是很低。
这个时候，Franklin团队把目光对准了二甲双胍。毕竟，二甲双胍可以模拟断食。
二甲双胍处理之后，研究人员发现老化少突胶质祖细胞的基因表型发生了与隔日断食类似的变化。表明二甲双胍是足以改善老化少突胶质祖细胞的基因特征，至少可以重现隔日断食的部分影响。

▲ 老化的少突胶质祖细胞接受二甲双胍处理后的关键基因表达变化
二甲双胍对老化少突胶质祖细胞的内在影响，转化成了对老化少突胶质祖细胞分化水平的影响：老化少突胶质祖细胞对促分化因子的反应真的增强了。

▲ 老化的少突胶质祖细胞分化能力强了
而且研究人员还证实，二甲双胍是通过恢复线粒体的功能，实现改善老化少突胶质祖细胞的分化能力的。最后，大鼠活体实验表明，二甲双胍恢复了老年大鼠的髓鞘再生。二甲双胍确实是个神奇的小分子。“一直以来，髓鞘再生是人们长期追求的目标，但非常难以现。”Franklin表示，“这是迄今为止髓鞘再生领域最重要的进展之一
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