图文概览:多发性硬化的几个关键临床问题|NEJM综述

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发表于 2018-12-5 16:24:25 | 显示全部楼层 |阅读模式

来自: 中国湖北襄阳

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多发性硬化是中枢神经系统(CNS)最常见的慢性炎症性疾病,累及全球200多万人口,且目前仍无法治愈。最近,NEJM杂志发表了一篇有关多发性硬化的综述,小编进行了整理,与大家分享。

临床特点

间歇性发作通常持续数天或数周的完全或部分可逆性神经功能障碍,是该病病程进展的主要特点

患者的典型症状包括但不限于以下几个方面:由视神经炎引起的单眼视力丧失由横断性脊髓炎引起的肢体无力或感觉丧失由脑干功能障碍引起的复视,以及由小脑病变引起的共济失调

通常在发病10-20年后,许多受累患者会出现进展性临床病程,最终导致运动和认知能力受损;约15%的患者从发病开始就表现为进展性病程。

目前有十几种疾病修饰药物可用于降低患者一过性神经功能障碍的发作频率,并限制其磁共振成像(MRI)上的局灶性白质病变积累。但迄今为止的任何药物都不能完全预防或逆转患者的进行性神经病学恶化(最常见的特征是运动障碍、膀胱失控和认知加工速度减慢)。而疾病修饰药物能否延缓该病的临床进展,目前仍有争论。

病理学特点

多发性硬化是弥散性斑块状硬化症的观点在大约150年前就已确立。而最新研究也表明,患者包括白质、灰质、脑干、脊髓和视神经在内的多个CNS区域(图1)都会出现随时间进展的相关变化

图1 多发性硬化的病变分布
根据影像和病理学实例制作的病变部位示意图。涉及部位包括脑室周围白质(A)、软脑膜下皮质(B)、软脑膜(C)、丘脑和脑桥(D)、脊髓(E)、视神经(F)和视网膜(G)等。

➤ 图A、B和D显示一位40岁复发缓解型女性患者的7特斯拉MRI(7T MRI)图像。针对髓鞘蛋白脂质蛋白的免疫组织化学染色显示其与不同患者有相似的病理学表现。

➤ 图C显示一位35岁继发进展型女性患者的钆增强后3T MRI图像。与其它患者脑膜部位的病理学表现相一致(苏木精伊红染色)。

➤ 图E显示一位60岁复发-缓解型女性患者的3T MRI图像。与其它患者的病理学表现相一致(Luxol fast blue–periodic acid Schiff staining染色)。

➤ 图F显示一位31岁复发缓解型女性患者的3T MRI图像。与其它患者的病理学表现相一致(抗蛋白脂质蛋白免疫组织化学染色)。

➤ 图G是一个谱域光学相干断层扫描重建图像,显示乳头周围视网膜神经的纤维层变薄。图中绿色为视网膜的正常厚度范围,而该患者的视网膜厚度(黑线)薄于99%的对照眼。图底部为另一患者相应的病理学表现(针对IbA1的免疫组化染色,苏木精复染。其中,IbA1为巨噬细胞和小胶质细胞的标志物)。图中病变均以箭头或圆圈标示。

尽管现代技术,如免疫组织化学染色和MRI极大促进了人们对于多发性硬化病理学细节的理解,特别是其随时间流逝的演变过程,但证实病灶在空间和时间分布方面的弥散性,依然是目前诊断该病的基础。

多发性硬化病变可以见于整个CNS任何地方,但脑白质中的脱髓鞘、炎症和胶质反应病灶最容易被发现。MRI和病理学评估(活检和尸检)的证据表明,白质脱髓鞘的早期阶段(所谓的早期活动性白质病变)存在很大异质性,且会在数月内不断演变。

对活动性病变在时间和空间上的分析表明,无论早期脱髓鞘的特定免疫学模式(图2)如何,单个免疫效应器机制都在每个患者的发病过程中占主导地位。但决定给定病变转归(包括其炎症是消退、“阴燃”、或是否再髓鞘化)的相关因素仍不很清楚。

图2 多发性硬化的白质和灰质病变

早期活动性白质脱髓鞘可分为三大类。最常见的类型(I型和II型)表现为单核吞噬细胞背景下的血管周围和脑实质内T细胞浸润。II型同时还伴有免疫球蛋白和补体沉积。III型在活组织检查显示为活动性病变标本中的占比约为25%,主要表现为从最接近轴突的髓鞘部分开始的少突胶质细胞凋亡,以及伴随的“向心性坏死(dying-back)”性少突胶质细胞病。

这些病变具有类似于病毒、毒物和缺血性病变的过程,且可能是破坏性的。急性期后,一些目前仍知之甚少的因素会决定病灶中的轴突能否由薄层髓鞘包绕(再髓鞘化);炎症能否在不再髓鞘化的情况下消退(慢性非活动性);以及炎症和缓慢的髓鞘退变是否会持续存在(阴燃,smoldering)。阴燃病变在进展型多发性硬化中最常见。

软脑膜下皮质病变也是进展型多发性硬化中较为常见的一种,并以浅层皮质脱髓鞘为特征。其发病机理可能与所覆盖软脑膜的炎症,以及脱髓鞘和有髓鞘神经纤维网交界处的巨噬细胞和小胶质细胞稀少有关。

最近的纵向成像研究数据表明,在年轻人中形成的病变可以更有效地得到修复,提示年龄等因素强烈调节了免疫介导的受损组织再生过程(图3)。

图3 多发性硬化的危险因素、触发因素、修饰药物和疾病进程

多发性硬化最终不太可能被归于单一的原因。相反,很可能是遗传和环境因素或多种因素的共同作用,导致了多发性硬化的易发倾向和疾病发生。因此,对于不同的患者而言,可以修饰其病程的药物也可能高度不同。图3的顶部显示了已提出的相关危险和触发因素(其证据水平存在差异)及其导致炎症发展、脱髓鞘病变和不同程度轴索缺失的过程(图中间部分)。图底部列出了相关病变的特征及其后果。这些病变发展的结果可能是有益或有害的,进而影响患者的病情进展风险。

发病原因与发病机制

目前尚不清楚多发性硬化的病因是单一还是多种,也很少(如果有的话)有特定的病因学诱因。但相关研究已经发现多种与该病相关的遗传和环境风险因素(图3)。该病多见于女性(约占3/4)。患者一级亲属的发病风险为2%-4%,显著高于普通人群大约0.1%的比例。此外,单卵双胞胎的发病一致性达到了30%-50%。

全基因组关联研究已经发现200多个可增加该病风险的基因变体,其中最显著的仍然是HLA DRB1*1501单倍型(优势比=3),且大多数危险等位基因都与免疫途径基因有关。这一发现也支持自身免疫机制在多发性硬化临床发展中至关重要的观点。

主要的环境风险因素包括地理纬度(在较温带气候中发病率较高)、烟草暴露、肥胖和单核细胞增多症等。遗传多态性和环境暴露导致多发性硬化风险增加的机制仍不清楚,且依然是目前研究的重点。

目前认为,多发性硬化患者的组织损伤是由于免疫系统、胶质细胞(髓磷脂寡突细胞及其前体、小胶质细胞和星形胶质细胞)和神经元之间复杂而动态的相互作用所致(图4)。虽然多发性硬化的发病根源是CNS的内在因素还是外在因素仍存在争议。但动物模型,特别是小鼠和狨猴的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)研究,以及脑脊液(CSF)和血液中免疫细胞及其产物的分析,都揭示出了获得性免疫在多发性硬化发病中的关键作用。

图4 多发性硬化发病的细胞和分子机制及其治疗。显示白质多发性硬化病灶内主要细胞类型的简化示意图,以及CNS和外周的几个当前和有前途的治疗靶点。

此外,遗传学证据也表明,多发性硬化与多种非CNS自身免疫性疾病共享了发病机制方面的重要特征。

目前认为,辅助性T细胞(CD4+)、细胞毒性(CD8+)T细胞、B细胞、先天性免疫系统细胞,如血液中的巨噬细胞和脑内的小胶质细胞(CNS的主要内源性吞噬细胞),以及血脑屏障紊乱、神经胶质细胞和轴突的生物学改变等,可能都参与了多发性硬化的发病过程,并发挥了重要作用。

多发性硬化的生物标志物

1. MRI

多种因素限制了多发性硬化生物标志物的开发和利用。目前评估该病诊断和预后的最重要技术(尤其是病程早期)是MRI,其也是迄今能够对整个CNS进行活体分析的唯一方法。

炎症性脱髓鞘在MRI上容易看到,而随着早期发展,血-脑屏障的变化也不难发现。图1显示了脑室周围白质、丘脑和脑干、脊髓和视神经病变的MRI活体表现。

自2000年以来,当患者出现提示多发性硬化的临床综合症时,MRI一直是关键的诊断测试,而且最新标准(当仔细应用时)已经使通过一次扫描而准确诊断多发性硬化成为可能。随着新数据的积累,多发性硬化的MRI诊断标准已经被修订,并已提出了可常规使用的标准化方案。

在有关多发性硬化新的疾病修饰疗法研发方面,MRI的作用也至关重要。因为新病变的出现频率较临床复发要高一个数量级,所以,使用MRI检测新病变可能是更好的临床试验终点。而小的概念验证研究也已证实,MRI检测到的治疗对新病灶形成的影响,有力预测了确证性试验中治疗对复发率的影响。

此外,有研究显示,在因为其他目的(如研究)而接受MRI扫描的健康人群中,也能观察到和多发性硬化患者一致的MRI表现。而在出现这类表现的所谓“放射学孤立综合征”人群中,有多达50%的人最终会发展成为临床上的多发性硬化,且有时会表现为原发进展型的病程。

MRI可以通过测量大脑或脊髓的大小而很好地捕捉到多发性硬化的神经退行性病变证据。有研究显示,异常低的脑实质分数(一种衡量脑大小相对于颅内容量比例的指标),可以作为先前疾病相关性脑萎缩的替代证据。在队列研究中,CNS萎缩甚至在临床症状出现前就可以通过MRI发现。

萎缩可以作为基于病变的生物标志物的一种补充。一些以萎缩为主要终点的概念验证性临床试验结果已经得以发表。但目前有关CNS萎缩的研究多集中于特定的脑灰质结构上,如大脑皮质和丘脑。

可能是因为多发性硬化临床表现和病程的异质性,及其临床监测指标的固有变异性,传统的MRI生物标记物在人群层面上没有显示出与临床状态的强相关性,所以目前已经出现了使用影像学方法探讨多发性硬化病理及发病机制的趋势,其中包括血管周围的炎症、皮质及脊髓病变的发展、髓鞘缺失与再生、先天性免疫激活、软脑膜炎症,以及脑网络功能等方面的研究。而7-特斯拉(7T)MRI、正电子发射断层扫描检测分子示踪剂,以及利用光学相干断层扫描在微米级水平快速评估视网膜状态等新技术的应用,已经极大促进了这类研究的进展。

已有研究显示,视网膜神经节细胞轴突丢失可以导致患者出现易于检测到的视网膜变薄,而使用MRI追踪这种改变,可以在队列水平预测多发性硬化的残疾演变。

2. 血液和脑脊液

在CNS,免疫球蛋白分泌B细胞和浆细胞的克隆性扩增,可使CSF中出现特异性的寡克隆带特征。虽然这些免疫球蛋白的靶点可能是多方面的,但它们的存在意味着一种局限于CNS的免疫应答。

目前认为,CSF中的寡克隆带对于多发性硬化的诊断特异性较差,且感染也可导致相同的表现模式。但迄今为止,尚无经过证实的其它血液学免疫标记物具有足够的敏感性和特异性,来用于多发性硬化的诊断。而CSF和血清神经丝轻链有望在队列水平反映CNS轴突的病理过程。

多发性硬化的治疗

截至2017年12月,美国食品和药物管理局共批准了15种改变多发性硬化病程的药物:5种干扰素β制剂2种醋酸格拉替雷制剂4种单克隆抗体:那他珠单抗、阿仑单抗、达利珠单抗(daclizumab)和奥瑞珠单抗(ocrelizumab,首个B细胞靶向疗法);1种化疗药物:米托蒽醌;以及3种小分子口服药物:芬戈莫德、富马酸二甲酯和特立氟胺(teriflunomide)。此外,氨基吡啶已被证明是一种对症治疗药物,可以改善患者的步行速度。

所有这些药物都被批准用于复发缓解型多发性硬化的治疗,且能不同程度地减少新发脑白质病变、临床复发,以及残疾的逐步累积。基于其中几种药物具有延迟初次发作后正式诊断多发性硬化时间的研究结果,目前已普遍将治疗和研究重点转向了该病的早期治疗。但这种方法的长期价值及其对进展型多发性硬化的影响仍不清楚。

奥瑞珠单抗最近被批准用于原发进展型多发性硬化的治疗。虽然这可能是一种有前途的药物,但其延缓该病进展机理仍有待研究。

目前的另一个重要趋势,是以“没有疾病活动证据”为目标的逐步升级治疗。其中,没有疾病活动证据是指:缺乏新的病变、复发、残疾倾向,以及新近的组织萎缩。但目前的治疗方法能否完全终止多发性硬化的病程值得怀疑。而一些先期的多中心研究将比较早期强化治疗与更常规的升级治疗之间的疗效差异。

小规模研究显示,免疫消融后自体造血干细胞移植可能是一种高度持久、有效、且日益安全的治疗方法。B细胞抑制疗法的良好安全性和效果,同样令人兴奋,虽然其可能使少数患者发生门静脉感染。

除了免疫系统外,大量治疗研究都在围绕着组织修复和保护展开。尽管目前还没有得出确切的相关结论或结果,但正在形成的共识是,减缓脑或脊髓萎缩率是一个可行的目标。而这类疗法的效果和临床意义仍有待更大研究和可行临床终点的验证。

医脉通编译自:Daniel S. Reich, M.D., Ph.D., Claudia F. Lucchinetti, M.D., and Peter A. Calabresi, M.D. Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2018;378:169-80. DOI: 10.1056/NEJMra1401483.

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回答|共 2 个

小可

发表于 2018-12-6 13:40:01 | 显示全部楼层

来自: 中国海南海口
但愿医学界越来越强大!
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小高同志

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