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多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是累及中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病，以多发性炎性脱髓鞘、轴索变性和胶质瘢痕形成为主要病理学特点。近年来，MS的病因、诊断、临床病情监测以及治疗方面都有了较大的进展。
一、MS的流行病学
既往研究已经证实，MS好发于青壮年；女性患MS几率高于男性；同时，按纬度分布MS发病率自赤道向两极逐渐增高。新近的研究发现，MS的这种流行病学特点仍在动态变化中。Trojano等发现在过去60年中Ms患者女性比例随着时间升高，这种变化趋势还存在一定的纬度梯度。提示将来在MS的相关研究中还需要考虑MS流行病学的动态变化趋势。另外，有学者对MS的传统流行病学特点提出了质疑。Fiddes等收集了来自两大洲的17个国家的人口学数据，发现出生率的季节性变化是无处不在的，因此提出过往发现的出生月份与MS的相关性可能是出生率受出生地和出生时间影响所导致的假象。目前MS的流行病学资料仍相当缺乏，需要进行更大规模的流行病学调查来了解MS流行情况。
二、MS的病因
环境因素：除感染性因素外，众多非感染环境因素参与MS的发病。其中血清维生素D水平和食盐与MS发病风险的相关性值得注意。由于MS的易患性依赖于很多低风险的环境因素相互作用，对某个因素的研究很难排除各种混杂因素，这些初步的研究结果需要慎重对待。
遗传因素：新的遗传学检测技术逐渐应用于MS的研究。全基因组关联研究(genome-wide association studies)以及其通路和网络分析，在全基因组范围内进行整体分析，适用于复杂疾病的研究。通过这种方法，发现了免疫系统基因和神经系统基因等相关基因通路与MS的联系。
新的MS易患基因陆续被发现。既往认为与MS易患性关系最为确切的基因是人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因。但目前运用GWAS发现了众多与MS相关的非HLA基因。数量众多的易患基因强调了MS遗传学的复杂性，提示MS的遗传易患性是由多种低外显率的等位基因共同决定的。
三、MS的诊断
更敏感、特异的诊断标准：MS的诊断主要基于其中枢神经系统病变在时间和空间上多发性的临床证据。在新的2010 McDonald诊断标准中，其中枢神经系统病变在时间和空间上多发性的影像学诊断标准得到了简化。这使MS的诊断更迅速，同时保持或提高了特异度和(或)敏感度。
更早期的诊断：临床孤立综合征(clinically isolated syndrome，CIS)是“单病程的可疑潜在炎症脱髓鞘疾病”。很大部分CIS最终将转化为MS，因此早期预测CIS的临床转归对患者的治疗和预后有重要临床意义。此外，随着MRI技术的进展和临床广泛应用，有时候可以在健康个体或出现非特异性症状的患者(头痛、眩晕)看到符合MS诊断标准的典型脱髓鞘MRI特点，即放射孤立综合征(radiologically isolated syndrome)。这种患者中30％～40％将出现一次或更多临床事件，导致CIS或MS的诊断。
四、MS的病情监测
临床病情监测指标：扩展残疾状态量表(EDSS)是MS临床试验中应用最为广泛的神经功能缺损评价指标。目前还运用一些新的评价指标，综合评估MS患者的健康状况和生活质量，如复合终点评估。
MRI指标：传统MRI对局灶白质病变敏感性高，但不能很好地显示灰质病变，导致对灰质损伤的低估。运用新的MRI技术发现，皮质病变在MS患者最早期的临床阶段就可以观察到，并且病灶负荷与患者躯体和认知障碍的严重程度阳性相关。
生物学标志物：寡克隆区带是目前最具特异性的MS生物学标志物。目前，越来越多研究应用蛋白组学等新技术对样本进行无偏倚的扫描，寻找新的MS生物学标志物。
五、MS的治疗
治疗目标的提高：随着治疗手段的不断革新，未来MS治疗的目标将不仅仅是延缓疾病进展，更重要的是达到“无病状态”(freedom from disease)：即患者无再次复发、神经系统残疾进程终止、在影像学上不再出现新发的活动性病灶。
治疗方法的革新：为达到更高的治疗目标，需要治疗方法的革新。近年来，疾病修正药物的研究也取得众多进展。单克隆抗体使靶向的抗原特异性途径取代早期的作用靶点广泛的免疫抑制药物，以减少不良反应和增加临床获益。口服疾病修正药物的出现改善了患者的用药依从性。此外，逆转Ms患者的神经功能残疾、改善患者的长期预后，更需要神经保护和神经修复药物的发展。
治疗效果的监测：MS作为一种异质性疾病，需要强调治疗的个体化。药物基因组学帮助临床医师预测患者个体应用特定药物时的疗效和安全性。目前已有很多对于干扰素的MS药物基因组学研究。
六、MS和视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)的关系
原发性炎性脱髓鞘性疾病是一个广泛的疾病谱，MS和NMO是其中2种经典的疾病。NMO曾经一度被划分为MS的视神经脊髓亚型。直至2004年，Lennon等发现了NMO-IgG，此后越来越多的证据提示NMO是一种独立于MS的疾病。
2010 McDonald标准建议可疑的NMO或NMO疾病谱患者应进行NMO-IgG检测，并在考虑MS的诊断前首先判断是否符合NMO或NMO疾病谱。现行的NMO诊断标准主要有2个，包括Wingerchuk诊断标准和国立MS协会的诊断标准。据此可以把NMO和MS初步鉴别开来，但还应该注意NMO疾病谱，包括空间限制综合征(复发性脊髓炎和视神经炎)、存在有症状脑部病灶的NMO综合征、NMO伴随自身免疫疾病和OSMS等不典型特征的鉴别。
七、小结
关于MS这种复杂的异质性疾病仍有很多尚未被阐明的问题。展望未来，新的技术革新和研究进展帮助我们更透彻了解MS，并为MS患者的早期诊治和预后改善带来新的希望。
作者：中山大学附属第三医院神经内科 钟晓南，胡学强
来源：中华神经科杂志2014年2月第47卷第12期
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