孕育“生”命：MS患者的孕期管理六问六答
多发性硬化（MS）是常见的神经系统罕见病，患者多为青年女性，特有“美女病”之称。生育是女性的本能与权利，MS患者也可享有当妈妈的权利。MS患者可以怀孕生子吗？
当然可以。
MS本身不影响妊娠， MS患者可以正常的怀孕和生育。2019年，英国神经病医师协会 （Association of BritishNeurologists，ABN）发布的妊娠多发性硬化临床指南提到，患有MS并不影响生育，如果不愿妊娠，应当采取避孕措施。¹
目前并无证据表明多发性硬化影响生育，或增加自然流产和先天性畸形的发生率。多数研究认为，MS本身不引起早产、小儿出生低体质量、婴儿死亡，无致畸的危险（药物引起除外）。产后的高复发率是这些妇女唯一现实的风险。Neuteboom R.F.在2011年发现的MS病人怀孕前后的复发情况表示，孕后3-6月，MS复发率最低，产后1-3个月，复发率最高²。
育龄期女性刚确诊MS，是立即开始治疗还是等妊娠结束再开始？
MS是进展性疾病，需及时、长期坚持治疗。2019年ABN发布的妊娠多发性硬化临床指南中对育龄期MS女性患者建议：“如果他们希望将来要小孩的话，就不应该推迟疾病控制药物的治疗，他们不应在怀孕后突然停药，而应当尽快联系其MS团队/一般从业者/助产士进行咨询。”育龄期MS女性患者应当在诊断时或诊断后立即做孕前咨询，并定期复诊（至少1年一次），尤其是对于正在治疗或考虑开始治疗的病人。此外，不建议患者选择妊娠结束后才开始治疗，这样往往会造成多系统不可逆损伤¹。
换句话说，如果被诊断为MS，及时治疗是首选。
育龄期MS患者该如何选择药物？
说到MS治疗，疾病修正治疗（disease-modifying therapy， DMT ）是 “金标准”，是国内外广泛推荐的治疗手段，大规模的临床研究已证实DMT药物能够延缓MS患者疾病复发率与残疾进展，国内外各权威指南一致推荐MS确诊后应尽早启动DMT。目前，《中国多发性硬化专家共识》（2018年版）推荐特立氟胺是的一线DMT治疗药物。³
目前尚不能排除DMT对胎儿存在影响的可能，如暂无怀孕计划，应当在采取避孕措施的同时坚持使用DMT治疗。¹
正在使用DMT治疗的患者，想要备孕怎么办？
多数 DMT 药物妊娠期用药安全性证据有限，现有指南均推荐在备孕、妊娠乃至哺乳期间停用这些DMT 药物⁵。故在育龄女性开始接受DMT 药物时，临床医师应考虑未来怀孕的可能性、备孕期间停用 DMT 药物后洗脱期长短及停用 DMT 药物所致病情反跳加重风险，选择适合的用药方案¹。
FDA 2018年发布信息，指出自芬戈莫德2010年获批以来，约有30万名患者使用，其中发现约35例反跳报道，警告MS治疗药物芬戈莫德停用后，病情相比用药前或用药期间会变得更加严重⁸。反跳现象在芬戈莫德应用中仍然为罕见现象(芬戈莫德说明书)。
一篇统计停用芬戈莫德反跳发生率的小样本研究指出，该研究纳入46例在两年内未持续使用芬戈莫德治疗的患者，其中5例（10.9%）患者在停药4-16周发生严重复发，而在这5例患者中有2例是为备孕而停药，因此文章也指出，后续应单独考虑停用芬戈莫德备孕的亚组其反跳率⁶。
同时在西班牙进行的一项回顾性病例分析显示，7 名停药备孕的女性患者中，有 5 名发生疾病活动，其中 3 名符合反跳标准，并且研究指出芬戈莫德开始治疗后的前三个月中淋巴细胞计数低是与停药后临床活动迅速再现有关的唯一危险因素⁷ 。
西尼莫德与芬戈莫德作用机制相似，也可抑制淋巴结中淋巴细胞及其亚群的迁出，既往曾报道接受西尼莫德治疗的患者在停药后发生疾病恶化⁹。
2019年英国多发性硬化妊娠指南指出需要告知男性患者服用特立氟胺可能减少精子数量，精子由男性进入女性的过程可能造成女性体内存在低水平的特立氟胺。
不同药物洗脱期不同，服用特立氟胺的患者，如需备孕可选择加速消除程序来洗脱。如患者怀孕，请立即停用特立氟胺片，并使用药物加速消除程序，11天可使血药浓度下降98%以上¹⁰ 。赛诺菲中心实验室项目为符合条件的中国大陆RMS患者提供免费的血药浓度检测服务。
服用不同DMT药物期间意外怀孕的风险该如何考量？
特立氟胺在动物实验中出现致畸事例，即使该药物具有良好的安全性，其在孕期的使用也一直备受争议。由于对胎儿存在潜在危害，因此已怀孕女性及未使用有效避孕措施的育龄女性禁用特立氟胺片。在特立氟胺片治疗期间，以及在特立氟胺片治疗后的药物加速消除程序期间，建议育龄女性使用有效的避孕措施¹⁰ 。 在针对特立氟胺临床及上市后暴露于特立氟胺的女性患者的妊娠结局分析显示，服用特立氟胺的患者自然流产发生率 (总体为21.2％) 与普通人群 (15％–20％) 相当；严重先天缺陷发生率临床试验病例组为1/28（3.6％），上市后病例组为0％，与一般人群的发生率（2％–4％）一致。与动物实验结果不同，现有人类数据未显示妊娠期使用特立氟胺的致畸信号¹¹。但是，目前尚不能排除DMT对胎儿存在影响的可能，如暂无怀孕计划，应当在采取避孕措施的同时坚持使用DMT治疗，使用DMT药物期间如果一旦发现妊娠，请立即与主治医生联系，获取专业指导意见。
截至2020年2月28日，1762例来自NSDB数据库（NovartisSafety database，NSDB)和和177例来自GPR数据库（Multinational Gilenya®PregnancyExposure Registry)的前瞻性收集的孕期有芬戈莫德暴露的女性患者的信息提示，在所有已知妊娠结局的妊娠中，活产胎儿中主要先天畸形发生率为3.19%(95% CI: 2.05; 4.71)和4.6% (95% CI: 1.7;9.8)¹²，一项芬戈莫德的妊娠结局分析显示，7.6%的胎儿发生出生缺陷，这一结果超过了其在总体人群中预期的出生缺陷风险（2-4%）。在部分研究中指出未经治疗的多发性硬化患者活产中主要出生缺陷比例为6.8%。
西尼莫德的说明书中指出，动物研究显示西尼莫德可能导致胚胎毒性。目前暂无其针对妊娠结局分析的相关结果¹³。
富马酸二甲酯的已知动物研究表明，富马酸二甲酯具有生殖毒性，会导致胎儿发育迟缓，包括出生时体积减小、自然流产等。而目前关于富马酸二甲酯在妊娠人群中使用的数据相对较少，不建议孕妇和未采取有效避孕措施的育龄期女性使用¹⁴。
MS患者孕期有何注意事项？
MS患者应密切与MS专科医生进行沟通。MS患者应与所有妊娠女性遵照同样的妊娠标准建议，尤其强调不能吸烟，进行骨盆练习并服用推荐的补充剂，维生素D的补充尤为重要¹。
全麻和硬膜外麻醉对MS患者都是安全的。产后复发率不受硬膜外麻醉的影响。感觉丧失或虚弱的患者可能无法感觉到收缩或推动，因此可能需要机械辅助¹。MS并不影响妊娠，妊娠也不会添加或加重MS患者长期致残的风险。只要控制好病情，合理的选择治疗药物和方案，MS患者同样拥有完整的人生。
致谢： 首都医科大学附属北京天坛医院 田德才医生 专业审核。
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